Dissertação
Título	Genotoxicidade do alcalóide camptotecina e do seu análogo irinotecan através do ciclo parassexual em Aspergillus nidulans (teleomorfo Emericella nidulans).
Autor	Esquissato, Giovana Natiele Machado
Unidade	Pós-Graduação em Genética e Melhoramento
Área de Concentração	Genética e Melhoramento
Orientador	Profª Drª Marialba Avezum Alves de Castro Prado
Co-Orientador(es)	Prof. Dr. Walter A. Della Rosa Profª DrªClaudete Aparecida Mangolin
Banca Examinadora	Profª Drª Marialba Avezum Alves de Castro Prado Profª Drª Isabel Cristina Martins dos Santos Profª Drª Denise Crispim Tavares
Data de Defesa	25/04/2012
Resumo	A recombinação mitótica é um processo com participação na carcinogênese e com capacidade de induzir a perda da heterozigosidade (LOH, loss of heterozygosity), quando as cromátides recombinantes segregam na mitose, para diferentes células-filhas. Os potenciais recombinagênicos de dois compostos antineoplásicos, previamente caracterizados como inibidores da enzima DNA-Topoisomerase I, camptotecina (CPT) e irinotecan (CPT-11), foram avaliados no presente estudo. O ensaio de homozigotização, que permite identificar a indução da recombinação mitótica e de homozigose em células heterozigotas, bem como uma linhagem diplóide de Aspergillus nidulans, denominada UT448//A757, heterozigota para diferentes marcadores nutricionais e de coloração de conídios, foram utilizados para atingir os objetivos propostos. Três concentrações não-citotóxicas de CPT (3.5 ng ml-1, 10.5 ng ml-1 and 17.4 ng ml-1) foram estudadas, as quais induziram tanto recombinação mitótica no diplóide UT448//A757, quanto homozigose de marcadores nutricionais e de coloração de conídios. Índices de Homozigotização (HI) significativamente (p<0.05) diferentes do controle negativo foram obtidos em todas as concentrações de CPT utilizadas. Dentre as três concentrações de CPT-11 utilizadas (18 µg ml-1, 9 µg ml-1 e 4,5 µg ml-1), apenas a maior delas, correspondente à dose única máxima utilizada em protocolos de quimioterapia, produziu valores de HI significativamente diferentes do controle negativo. Os efeitos recombinagênicos de ambos bloqueadores de Topoisomerase I foram associados ao reparo recombinacional de quebras no DNA, induzidas pelos compostos CPT e CPT-11.
Palavras-chave	Antineoplásicos, crossing-over mitótico, malignidades secundárias, Aspergillus nidulans.
Title
Abstract	Mitotic recombination is an important mechanism involved in carcinogenesis which can lead to genetic loss by LOH, when the recombinant sister chromatids segregate in mitosis to different daughter cells. The recombinogenic potential of two antineoplastic agents, previously characterized as DNA-topoisomerase I inhibitors, camptothecin (CPT) and irinotecan (CPT-11), was evaluated in the present study. The homozygotization assay, which assess the induction of mitotic recombination and gene homozygosis, as well as the heterozygous A757//UT448 diploid strain of Aspergillus nidulans were employed. Three non-cytotoxic concentrations of CPT (3.5 ng ml-1, 10.5 ng ml-1 and 17.4 ng ml-1) were found to induce both mitotic recombination and gene homozygosis in treated A. nidulans diploid cells. CPT treatment produced three diploids homozygous, for nutritional and conidia color genes, and Homozygotization Indices (HI) significantly (p<0.05) different from negative control. On the other hand, with concentratios of CPT-11 (18 µg ml-1, 9 µg ml-1 e 4,5 µg ml-1) only the highest CPT-11 concentration tested, corresponding to the maximal single chemotherapeutic dose, produced HI values higher than 2.0 and significantly different from negative control HI values. The recombinogenic effects of both topoisomerase I blockers were associated with the recombinational repair of DNA strand breaks induced by CPT and CPT-11.
Key-words	Antineoplastic, mitotic crossing-over, secondary malignances, Aspergillus nidulans.
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